A Transtirretina

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A transtirretina (TTR) é uma proteína tetramérica, que está presente no plasma e no líquido céfalo raquidiano. A TTR participa do transporte do hormônio tiroxina (T4) e também auxilia no transporte de retinol, através da formação de um complexo com a proteína ligadora de retinol (RPB, do inglês “Retinol Binding Protein”). Este complexo formado pela TTR-RBP-retinol evita que o retinol seja perdido durante a filtração glomerular. A figura ao lado mostra a estrutura atômica da TTR onde se podem ver as quatro subunidades da proteína (azul, verde, vermelho e amarelo) e o canal onde se liga a tiroxina (no eixo C2, uma molécula de tiroxina de cada lado).

In vivo, ainda por motivos desconhecidos, essa proteína é capaz de agregar, formando depósitos amilóides. Acredita-se que in vivo o tetrâmero da TTR (quadrados) seja capaz de se dissociar em um monômero amiloidogênico (1) que dá origem as fibras amilóides (3). Já se sabe que esse processo é fortemente acelerado em ambientes ácidos. O grupo de pesquisa da UFRJ coordenado pela Profa Débora Foguel descreveu em 2000 um tetrâmero dessa proteína que apresenta conformação alterada (círculos vermelhos) e que também seria capaz de gerar fibras amilóides.

Cada subunidade da TTR tem 127 aminoácidos. Já foram descritas mais de 90 mutações nesses aminoácidos em posições diferentes. No entanto, as mutações ficam restritas a determinadas populações. A mutação responsável pela PAF tipo I, que acomete portugueses e brasileiros, é a Val30Met (o aminoácido valina da posicao 30 é substituido pelo aminoácido metionina). Essas mutações acarretam mudanças na estabilidade do tetrâmero da TTR, facilitando sua dissociação e consequente agregação in vivo. Contudo, não se sabe ao certo o motivo pelo qual a agregação é desencadeada in vivo, nem os mecanismos através dos quais esses agregados exercem seus efeitos tóxicos ao tecido nervoso.

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Além da PAF a agregação da TTR pode causar a Cardiomiopatia Amiloidótica Familiar (CAF) que causa uma cardiomiopatia , sendo considerada o principal exemplo de cardiomiopatia infiltrativa. Algumas mutações no gene da TTR podem desencadear, um acometimento cardíaco, além de acometimento nos nervos periféricos ou exclusivamente o acometimento cardíaco. O acometimento cardíaco é causado pela deposição de TTR no tecido cardíaco, e o variante mais comum para esta amiloidose é o V122I, uma mutação encontrada em 3-4% dos afro-americanos,  com incidência bastante alta nos Estados Unidos.

A amiloidose cardíaca causada por TTR é frequentemente subdiagnosticada, especialmente quando o acometimento neurológico está ausente ou diagnosticada erroneamente. O início dos sintomas é variado e inicialmente podem se confundir com disfunções cardíacas de outras causas. O diagnóstico precoce é de extrema importância. No Brasil encontramos recentemente pacientes com a mutação V112I, assim como descrevemos uma nova mutação para a TTR que também ocasiona uma cardiomiopatia que é a A19D.

Outra amiloidose causada pela agregação da TTR é a amiloidose oculoleptomeningeal (AO) que é um fenótipo raro, resultante da deposição de agregado de TTR dentro das leptomeninges, ou seja, nos vasos sanguíneos das leptomeninges, nervo óptico, barreira hematoencefálica e coluna vertebral, causando disfunções no sistema nervoso e hemorragia intracraniana. Alguns mutantes da TTR estão associados à amiloidose oculoleptomeningeal , entre eles, os variantes A18G, A25T, V30G, G53G, G53A, L55A e P64S. Os sintomas iniciam por volta dos 40 anos, com tempo de sobrevida variado.

Além disso a própria TTR sem nenhuma mutação pode agregar causando a Amiloidose Sistêmica Senil (ASS). É estimado que 25% da população com mais de 80 anos contêm algum depósito amilóide composto de WT-TTR. Os pacientes normalmente apresentam falha congestiva cardíaca e arritmia. Normalmente os sintomas tem início tardio por volta dos 70 anos. Recentemente, foi mostrado que a TTR sem mutação também pode agregar em tendões e ligamentos de pessoas idosas. Contudo, a ASS ainda é subdiagnosticada, pois seria necessária biópsia cardíaca e caracterização da proteína presente no depósito amilóide para que o diagnóstico seja feito corretamente, podendo esta doença ser rotineiramente confundida com uma cardiomiopatia com outra etiologia.

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